实时液体活检成为癌症治疗的现实

2019-05-23 15:33:54 17

肿瘤流入血液中的某些DNA片段可能被用于非侵入性地,监测对治疗的反应并帮助解释为什么某些癌症对治疗有抵抗力。对于大多数肿瘤,是非常具有挑战性的,因为它对患者来说是昂贵的,疼痛的或潜在的风险。所有这些都是通过血液了解癌症并且对进行液体活检的可能性感到兴奋的充分理由。开发用于检测和监测肿瘤的非侵入性方法仍然是肿瘤学中的主要挑战。无细胞循环肿瘤DNA(ctDNA)和循环肿瘤细胞(CTC)是肿瘤DNA的血浆来源,已经研究用于非侵入性检测和监测患者肿瘤但尚未在多种肿瘤类型中进行分析或直接比较。尽管目前美国食品和药物管理局(FDA)批准的液体活检测量了完整的CTC以预测总体存活率,但ctDNA的潜在预测价值更令人兴奋。ctDNA液体活组织检查使我们能够实时了解肿瘤中发生的分子变化类型,这是CTC今天在临床方面的一个非常重要的步骤。ctDNA的潜在预测价值更令人兴奋。ctDNA液体活组织检查使我们能够实时了解肿瘤中发生的分子变化类型,这是CTC今天在临床方面的一个非常重要的步骤。ctDNA的潜在预测价值更令人兴奋。ctDNA液体活组织检查使我们能够实时了解肿瘤中发生的分子变化类型,这是CTC今天在临床方面的一个非常重要的步骤。

该领域的一项有趣的研究发表在出版的“科学转化医学”中,提供了有关ctDNA测量在评估各种癌症患者中的潜在效用的大量信息。本研究的目的是测量具有肿瘤特异性DNA突变的ctDNA水平或大量匹配的人血浆和肿瘤组织样品中的结构变化。Bettegowda 等人使用基于数字聚合酶链反应的测序技术和重排分析的复杂方法来测量肿瘤特异性DNA突变或大量匹配的人血浆和肿瘤组织样本中结构变化的ctDNA水平。在患有转移性癌症的研究参与者中,82%的脑外实体瘤患者检测到ctDNA,其中75%以上患有晚期卵巢癌,结肠直肠癌,膀胱癌,胃食管癌,胰腺癌,乳腺癌,肝细胞癌和头颈癌。 ,以及黑色素瘤。不到50%的成神经管细胞瘤或肾,前列腺或甲状腺转移性癌症患者,以及不到10%的胶质瘤患者,具有可检测的ctDNA。在评估所有类型的局部癌症的患者中,只有55%具有可检测的ctDNA,但具有可检测的ctDNA的患者的比例随着肿瘤阶段而增加。值得注意的是,具有可检测的ctDNA的患者通常不存在CTC; 当CTC和ctDNA存在于同一患者中时,ctDNA分离中突变DNA片段的平均数量更多,突出了这些生物标记物的独特性质。


血液生物资源用于生物标志物检测与早期疾病诊断


图:血液生物资源用于生物标志物检测与早期疾病诊断


早期检测是癌症研究的圣杯,任何在早期阶段加强癌症检测的努力都是值得欢迎的。最近,Ilie 等人推断,肺癌的侵袭性可以用作其“跟腱”,并证明CTC检测的概念证明是“有风险”患者的侵袭性肺癌的早期指标。他们通过国际血研讨会(ISET)过滤富集技术检查了CTC的存在,这是对没有临床可检测到的肺癌的慢性阻塞性肺病(COPD)患者进行CT扫描的补充。能够在COPD患者中检测到CTC并监测“哨兵”CTC阳性COPD患者可以早期诊断肺癌。

Bettegowda及其同事能够检测具有高特异性和敏感性的KRAS突变肿瘤患者血浆中的循环KRAS突变DNA片段,并且高ctDNA水平与2年生存率降低相关。检查了206名转移性结直肠癌患者的独立小组,以确定ctDNA
的敏感性和特异性。ctDNA检测临床相关KRAS基因突变的敏感性为87.2%,其特异性为99.2%。在对EGFR抗体产生耐药的转移性结直肠癌患者中,ctDNA分析鉴定出多克隆KRAS的出现,96%的帕尼单抗或西妥昔单抗难治性患者的NRAS,BRAF或EGFR突变。随后,Misale 等人能够说明使用这些信息来克服治疗抵抗的方法。无论基因改变如何,耐药细胞始终表现出MEK和ERK活化,其在EGFR阻断后持续存在,同时抑制EGFR以及MEK沉默是阻碍抗性细胞增殖所必需的。因此,MEK抑制剂与西妥昔单抗或帕尼单抗联合应用于抗EGFR难治的结直肠癌(CRC)患者疗法。

此外DNA,肿瘤细胞也可以通过各种微泡依赖性或非依赖性机制释放RNA入血。几个模型已经表明血小板对肿瘤细胞的生长,扩散,侵入,血管内,迁移,外渗和建立远处转移的关键。癌细胞具有诱导血小板聚集的显着机制。肿瘤细胞释放肿瘤衍生的生物分子进入血液,在那里它们被由血小板。使用共聚焦显微镜和逆转录PCR(RT-PCR),已经显示从健康个体分离的血小板从癌细胞中摄取含RNA的膜囊泡。此外,从患有神经胶质瘤和前列腺癌的患者分离的血小板分别含有癌相关RNA生物标志物EGFRvIII和前列腺癌抗原3(PCA3)。由于血小板RNA可容易地分离和分析血小板似乎是生物标志物的非侵入性监测的另一来源。此外,微囊泡,如外泌体,存在于血浆中,并可为肿瘤衍生的RNA提供保护环境,尽管需要专门的技术来进行充分的RNA分离。

肿瘤相关的无循环DNA,RNA或蛋白质由肿瘤细胞释放并在癌症患者的血液中循环。使用这些分子的测定可用于早期癌症筛查。早期肿瘤检测,早期监测或检测抗性突变


图:肿瘤相关的无循环DNA,RNA或蛋白质由肿瘤细胞释放并在癌症患者的血液中循环。使用这些分子的测定可用于。早期肿瘤检测,早期监测或检测抗性突变。


迄今为止,液体活组织检查引起了很多兴奋,因为它们可以提供患者癌症的非侵入性持续图像,提供有关如何最好地对抗它的宝贵见解。除了提供有关分期和传播的线索外,液体活检可用于监测癌症治疗的效果,提供可能复发的早期预警,并提供治疗抵抗原因的线索。癌症患者的ctDNA研究越来越多,支持这种方法的不同潜在应用。治疗期间ctDNA的系列分析可以提供分子病变的动态图像,表明这种非侵入性方法也可用于监测继发性耐药的发展,并鉴定在治疗过程中发展的肿瘤细胞的异质亚克隆群。在未来,液体活组织检查可以用于指导癌症治疗决策,甚至可以筛查在成像时尚未见到的肿瘤,而不是广泛的成像和侵入性组织活检。


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